【编者按】二十二碳六烯酸(DHA)是脂肪酸家族一员,属n-3长链多不饱和脂肪酸(LCPUFAs)。妊娠期和哺乳期DHA营养状况与母婴健康关系密切。从孕期到2岁是人类生长发育的关键期,良好宫内养育环境有益于保障和促进胎儿和新生儿体格和脑发育,降低出生缺陷,增强体质,提高社会能力。儿童暴露在营养缺乏和不良的养育环境中,远期影响智商,加大家庭治疗成本,甚至失去终身工作的机会。为此,我国制订了《中国孕产妇及婴幼儿补充DHA的专家共识》。2015年10月31日,第三军医大学附属大坪医院李力教授在“第五届两江母胎医学论坛”上对此共识进行了详细解读。中国妇产科在线根据讲课内容进行整理, 供大家学习参考 第三军医大学附属大坪医院 李力教授 一、DHA的生物学特性和功用 DHA作为一种长链多不饱和脂肪酸,是细胞膜的重要成份,富含于大脑和视网膜,与细胞膜流动性、渗透性、酶活性及信号转导等多种功能有关。机体缺乏DHA会影响细胞膜稳定性和神经递质传递。在体内DHA可通过亚麻酸合成,但转化率低。人体所需DHA主要通过膳食摄取,主要来源为富脂鱼类和蛋黄,还包括母乳、海藻等。FAO专家委员会指出,尽管DHA属非必需脂肪酸,可由α-亚麻酸合成,但因其转化率低且对胎婴儿脑发育和视网膜发育至关重要,因此对于孕期和哺乳期妇女而言,DHA亦可视为条件“必需脂肪酸”。 二、DHA与母婴健康 1.对妊娠结局和产后抑郁的影响 既往研究发现,孕期增补鱼油可延长胎龄,降低早期早产风险。近年研究发现,孕期补充n-3LCPUFAs可降低早期早产风险,增加婴儿平均出生体重,但对婴儿出生身长和头围无显著影响。新近美国堪萨斯州研究发现,孕20周前每日补充600mg DHA直至分娩,可使胎龄延长2.9d,出生体重增加172g、身长增加0.7cm、头围增加0.5cm。综上所述,孕期补充DHA能够降低早期早产发生风险并适度促进胎儿生长。 有学者分析了海产品摄入量及母乳DHA含量与产后抑郁的相关性,发现海产品摄入量及母乳DHA水平与产后抑郁显著相关性, DHA水平偏低可能是产后抑郁的危险因素之一。但最新的7项研究结果有分歧:5项研究提示孕期和产后补充DHA不能改善产后抑郁症状,2项研究提示补充DHA能够改善产后抑郁症状,这2项研究的DHA补充剂量大于前5项研究。因此DHA与产后抑郁的因果关联有待证实,补充相对高剂量DHA的效果值得探究。 2.DHA与婴幼儿发育的关系 (1)神经功能发育 从死亡婴儿脑组织脂肪酸浓度的研究发现,孕中晚期至2岁期间,脑组织DHA浓度呈线性增加,而此阶段正是胎儿、婴儿中枢神经快速发育关键期,提示DHA对胎婴儿神经功能发育可能有重要意义。随后观察性研究发现,孕妇孕期海产品摄入不足影响儿童智力、行为、精细动作等神经功能的发育。挪威的研究发现,孕妇自妊娠18周至产后3个月每日补充鱼肝油,能显著提高其子女4岁时的心理发育水平。然而最近的荟萃分析发现,n-3LCPUFAs配方奶粉能够提高3-5岁期间普通学习能力,5岁时语言学习能力和6岁时智力发育水平,但不能显著提高1岁左右婴儿认知发育水平,不能改善18月龄时的语言、行为发育情况,也不能提高空间记忆和高级问题解决能力。欧洲食品安全局专家委员会2014年刊文支持DHA在脑发育过程中的积极作用。因此DHA对婴幼儿神经功能发育方面有积极作用,但仍有较多科学问题需进一步探究。 (2)DHA与婴儿视觉发育 基础研究证实,DHA占视网膜n-3LCPUFAs总量的93%,DHA可增加视杆细胞膜盘的可塑性,为更好适应视紫质构象的改变,胞膜更易弯曲。临床研究可见,孕期和婴儿期补充DHA与婴儿视觉发育有关。美国研究提示:孕24周至分娩期间补充DHA能显著提高婴幼儿视敏度,认为配方奶粉中添加占总脂肪酸0.32%的DHA可以有效提升婴儿视敏度,但添加更高剂量DHA并无额外获益。EFSA专家委员会2009年指出,“配方奶粉添加不少于总脂肪酸含量0.3%的DHA,有助于提高婴儿12月龄时的视觉功能发育水平”。 (3)DHA调节免疫功能 来自瑞典的研究发现:有过敏史母亲自孕25周起每日补充n-3LCPUFAs(含1.1gDHA)至哺乳期,能显著降低其婴儿食物过敏发生率和IgE相关性湿疹发病率。随访发现,母亲孕30周至分娩期间补充含DHA的鱼油,可显著降低子代从出生至16岁期间患过敏性哮喘的风险。Damsgaard等发现,婴儿9月龄至12月龄期间每日补充鱼油能显著提高12月龄γ-干扰素水平,进一步提示DHA免疫调节功效。因此,DHA在免疫功能调节方面的作用值得进一步研究。 (4)DHA与婴儿睡眠 既往研究发现:母亲孕晚期血浆DHA浓度与新生儿睡眠状态有关, DHA浓度高的母亲所生新生儿出生后活跃睡眠与安静睡眠之比更小,活跃睡眠时间少,睡眠质量更高。孕24周至分娩期间补充DHA能显著减少新生儿睡眠惊醒次数。因此DHA有可能改善婴儿睡眠,但相关研究较少,值得进一步探讨。 三、补充DHA的安全性 综合现有研究证据,适量补充DHA是安全的。Carlson等的研究显示:孕20周至分娩期间每日补充600mg DHA,未观察到孕产妇或新生儿与DHA相关的严重不良事件。FAO专家委员会建议妊娠和哺乳期妇女摄入DHA上限为1g/d。中国卫生计生委2012年发布的《食品营养强化剂使用标准》,准许配方奶粉等添加来自藻类和金枪鱼油的DHA,但要求儿童用配方奶粉DHA占总脂肪酸的百分比≤0.5%。 四、中国母婴人群DHA营养状况 我国对DHA或LCPUFAs相关研究相对滞后。总的说来,中国孕妇群体的DHA摄入量,以及母乳中的含量,内陆地区显著低于河湖和沿海地区,母乳中每100g脂肪酸DHA含量沿海、河湖、内陆地区分别为0.47g、0.41g和0.24g。可见,我国DHA摄入水平和母乳DHA含量呈现明显地域差异。我国母乳DHA占总脂肪酸含量为0.35%,高于加拿大和美国(0.17%),但低于日本(0.99%)。目前,中国儿童DHA相关研究还较少,有待加强。 五、结论 1.维持机体适宜的DHA水平,有益于改善妊娠结局、婴儿早期神经和视觉功能发育,也可能有益于改善产后抑郁以及婴儿免疫功能和睡眠模式等。 2.孕妇和乳母需合理膳食,维持DHA水平,以利母婴健康。中国营养学会提出,孕妇和乳母每日摄入DHA不少于200mg。可通过每周食鱼2-3餐且有1餐以上为富脂海产鱼,每日食鸡蛋1个,来加强DHA摄入。中国地域较广,DHA摄入量因地而异,宜适时评价孕期妇女DHA摄入量。若膳食不能满足推荐的DHA摄入量,调整膳食结构后仍不能达到推荐摄入量,可应用DHA补充剂。 3.婴幼儿每日DHA摄入量宜达到100mg。母乳是婴儿DHA营养的主要来源,宜倡导和鼓励母乳喂养,母乳喂养的足月婴儿不需要另外补充DHA。在无法母乳喂养或母乳不足情形下,可应用含DHA的配方奶粉,其中DHA含量应为总脂肪酸的0.2%-0.5%。对于幼儿,宜调整膳食以满足其DHA需求。特别应关注早产儿对DHA的需求。 4.中国母婴DHA摄入水平、营养状况和相关干预性研究证据较少,亟待开展相关研究。 声明:本文为中国妇产科在线整理,如需转载,请注明来源。 李力教授谈:《中国孕产妇及婴幼儿补充DHA的专家共识》 作者:张延新整理 单位: 来源:中国妇产科在线
转自丁香园近日,美国贝勒医学院妇产科生殖内分泌与不孕中心的 Ertug 等针对卵巢早衰的最新诊治进行了系统性描述,文章发表在 Obstet Gynecol Clin N Am 上。卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指女性 40 岁以前,由于高促性腺激素导致的伴闭经表现的卵巢功能减退,其发生率约 1%-3%。对于有闭经症状的女性,其 FSH 浓度超过 20-40 mIU/mL 时,应被考虑为卵巢功能衰竭。POF 多导致自然受孕率的下降,但对于部分 POF 女性仍能自然受孕。因此,原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency)用于描述这类病人比 POF 更为贴切,更能覆盖多方面的功能紊乱,也更适合于临床应用。病因最常见的病因为 X 染色体异常,如 Turner 综合征、X 染色体短臂或长臂的缺失;常染色体异常及交叉异位,如 13 及 18 号染色体三体综合症者被发现与卵巢生殖障碍有关;其他表型的染色体异常,与自身免疫性内分泌相关综合征(APS)1 型及 2 型、Perrault 综合征、共济失调性毛细血管扩张症等疾病有关。诊断患者多因原发性或继发性闭经、不孕就诊时发现。首次检查应包括血 FSH、血 TSH、X 染色体组型、脆性 X 染色体筛查、双能 X 线分光光度法。排除其他不孕因素之后,应全面检查盆底、乳腺、阴毛生长情况等。原发性闭经多为 Turner 综合征、先天性功能紊乱,如米勒管发育不全、雄激素不敏感症、性腺发育不全等。继发性闭经在排除意外妊娠后,需作泌乳素及甲状腺激素方面的检查。排除高泌乳素血症及甲状腺疾病后,作孕激素试验。阴性者则为雌激素不足或生殖道出口闭锁,应测定 FSH 水平,或在最初就诊时查 FSH 水平,两次测定 FSH,间隔一个月,均高于 40mIU/mL 者即可认为是 POF。此外,抗米勒激素(AMH)浓度低于 1.0 ng/Ml 者可认为卵巢储备不足。因此,AMH 的测定可作为 POF 的早期筛查试验。确诊为 POF 后,患者应行染色体核型分析。核型分析对于年轻患者和未曾怀孕过的患者意义很大;此外,无论年龄及孕产史,所有的 POF 患者都应被建议进行脆性 X 染色体筛查。临床表现从长远来看,患者主要表现为不孕、焦虑自卑、性欲减退、总体幸福感降低、自身免疫功能紊乱、骨质疏松、缺血性心脏病等,并有死亡率升高。低雌激素血症所导致的后果(如骨质疏松、生殖器萎缩等)使患者的生活质量严重受损,同时伴有雄激素浓度降低,随之而来的则是性功能障碍。伴随 POF 的还可有自身免疫性疾病,当中最常见的为甲状腺功能低下症,此外还可见肾上腺皮质功能不全、1 型糖尿病、恶性贫血等。POF 患者自然受孕的几率非常低,其唯一的选择是使用捐赠者卵细胞行 IVF 术。临床医生一般不建议 Turner 综合征患者妊娠,因为其发生主动脉瘤破裂的风险高,而且其风险无法根据主动脉根部扩张程度来预测。治疗首要目标是避免低雌激素血症的发生。一旦确诊为 POF,即可给予激素替代疗法(HRT)。HRT 多用于绝经后妇女用药。近年来发现,口服避孕药 (OCPs) 的疗效较 HRT 更为显著。一方面,OCPs 较绝经后 HRT 所含的雌激素剂量高 2-4 倍;另一方面,使用 OCPs 可同时起到避孕效果,这样会使她们迫于生育的压力而有所缓解。过去认为长期使用雌激素会增加乳腺癌、心血管疾病及中风的风险,但对于 POF 患者来说其关联性不大。而一些存在血栓栓塞高危因素(如吸烟)的患者可改用经皮给药。对于有阴道萎缩症状的患者,可予以局部孕激素补充治疗,其局部有效药物浓度较肌注及口服都要高出 4 倍以上。针对伴有骨质疏松患者,钙剂及维生素 D 的补充是必要的。对于育龄女性,每天通过饮食补充钙离子需达 1000-1500 mg。骨质疏松一旦确诊,骨吸收抑制剂如二膦酸盐需使用:一线药物为阿仑磷酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、地诺单抗;二线药物是伊班膦酸钠;雷洛昔芬则为二线或三线药物。自身免疫性疾病的筛查则可选择性进行,但 TSH 试验仍是必要的,其他的如空腹血糖、血细胞计数、血清钙、肾上腺 21- 羟化酶等检查则为选择性补充,以便与其他自身免疫性疾病向鉴别。抗卵巢组织抗体则无必要作检测,因此临床意义不大,并且对治疗无太多帮助。在不孕症治疗方面,腹腔镜下或经阴道行卵巢活检对不孕症的治疗毫无帮助,行 IVF 术前的雌激素意义也不大。对于这类患者,不建议雌激素预处理及各类促排卵治疗,采用捐赠卵细胞行 IVF 术是最有效的方法。但对于 Turner 综合征患者,应终身避孕。综上所述,确诊为原发性卵巢功能不全将严重影响该女性的身心健康及长远结局。及时的诊断、咨询、干预或许能够一定程度上改善这些结局。
胚胎停育是指妊娠早期胚胎因某种原因所致发育停止。B超检查表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整,无胎心搏动,或表现为妊娠囊枯萎。临床属于流产或死胎的范畴。造成胚胎停育的原因很多。 (1)内分泌失调: 胚胎早期发育的时候,需要三个重要的激素水平,一个是雌激素,一个是孕激素,一个是人绒毛膜促性腺激素,作为母体来讲,自身的内源性激素不足,就满足不了胚胎的需要,就有可能造成胚胎的停育和流产。其中最常见的是黄体功能不良,黄体功能不全可造成子宫内膜发育迟缓和黄体期短,从而影响受精卵的种植,或早期妊娠流产。黄体功能不全者常伴有其他腺体功能异常,如甲状腺功能亢进或减退、糖尿病、雄激素相对增多症及高泌乳素血症等,这些因素均不利于胚胎发育,与流产密切相关。 (2)免疫因素: 常见的自身免疫疾病为系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎等。其二是生殖免疫的问题,如果我们自身带某种抗体,就有可能影响胚胎的发育。实际上抗体的检测每个医院是不太一样的,医生的观点也不太一样,从我们研究的角度来说,认为影响因素有四个,一个是抗精子抗体,如果要有的话,有可能会抵制精卵结合;第二,是抗子宫内膜抗体,如果存在抗子宫内膜抗体的话,有可能会影响胚胎的发育,抵制胚胎的发育;第三是抗卵巢抗体,如果要有,会影响卵子的质量;第四是叫抗绒毛膜促性腺激素抗体,这个激素实际是精卵结合之后七天就要分泌的一个重要的激素,但是如果自身有这种抗体的话,就会抵制激素的分泌,就有可能造成胚胎的停育。 (3)子宫异常: 内环境就是子宫内膜,如果太薄、太厚都会影响着床。由于子宫缺陷引起的流产约占10%~15%,常见的有(1)先天性苗勒氏管的异常包括单角子宫、双子宫及双角子宫致宫腔狭小,血供受到限制。子宫动脉发育异常可导致蜕膜化不同步和种植异常。(2)宫腔粘连,主要由宫腔创伤、感染或胎盘组织残留后引起宫腔粘连及纤维化。阻碍了正常蜕膜化和胎盘种植。(3)子宫肌瘤及子宫内膜异位症引起血供减少导致缺血和静脉扩张,蜕膜化不同步,种植异常以及肌瘤造成的激素改变也会引起妊娠的失败.(4)先天性或损伤性宫颈内口松弛以及胎内接受乙烯雌酚治疗致宫颈发育异常常致中期妊娠流产。 (4)染色体的问题: 如果染色体异常的话也会导致胚胎不发育而致早期流产。染色体异常包括数量和结构异常,数量上的异常可分为非整倍体和多倍体,最常见的异常核型为三倍体,而16三体又占1/3,常有致死性。21三体中有25~67%,13三体中有4一50%,18三体中有6~33%必然流产。其他有单倍体(4SX),四倍体因卵裂异常致胚胎不发育。结构异常有缺失,平衡易位、倒置、重叠等闭。平衡易位是最常见的染色体异常。关于染色体问题目前的研究认为染色体间配对、互换和分离形成配子,配子结合形成合子。如果其中的合子有异常的,则导致不能正常发育,可导致流产、死胎、死产、畸形儿,故而,需做产前诊断,以防止染色体患儿出生。对于染色体异常携带导致的流产、胎停育等目前西医尚无有效治疗方法,仅能进行产前遗传学咨询和诊断。对于染色体异常,从理论上讲均有分娩正常核型及携带者婴儿的机会,对这些夫妇做产前诊断,确保生育正常的婴儿。当然,目前研究亦表明,夫妇双方染色体都正常,但配子形成和胚胎发育过程中出现了染色体异常。如女性年龄大于35岁,卵子老化,易发生染色体不分离,导致染色体异常;精液异常,如大头畸形的精子多数为二倍体,受精后形成多倍体胚胎导致流产。不良环境的影响如有毒化学物质、放射线、高温等也可引起胚胎染色体异常。所以,预防因为染色体异常导致胎停育的关键是调理夫妻双方身体,使之各脏腑功能正常协调,阴阳平衡,择优而孕,并远离不良环境。 (5)生殖道感染: 除以上各种因素外,感染所致孕早期流产愈来愈受到国内外学者的重视。妊娠早期严重的TORCH感染可引起胚胎死亡或流产,较轻感染亦可引起胚胎畸形。研究表明巨细胞病毒可引起过期流产、胎死宫内等。母体发生感染后病原体可通过血行使胎盘感染,引起绒毛膜和毛细血管内皮受损,破坏胎盘屏障,病原体进人胎儿导致流产、胚胎停止发育及胎儿畸形图。近年来许多研究表明支原体感染与胚胎停止发育有关,胚胎停止发育妇女宫颈分泌物支原体感染阳性率明显高于正常妇女,并有极显著差异。 (6)环境因素: 妊娠期生理状态的改变、使母体对治疗药物和各种环境有害物质的吸收、分布和排泄发生了较大的改变,在发育初期,胚胎对治疗药物和环境因素的影响极为敏感,此时各种有害因素都可导致胚胎的损伤、甚至丢失。许多药物和环境因素是引起早期胚胎死亡或胎儿畸形的重要因素。环境类激素可直接作用于中枢神经内分泌调节系统,引起生殖激素分泌紊乱,出现生殖率下降和胚胎发育异常。造成流产的环境因素多种多样,其中包括X射线、微波、噪音、超声、高温等物理因素,以及重金属铝、铅、汞、锌影响受精卵着床或直接损害胚胎而导致流产。各类化学药物如二澳氯丙烷、二硫化碳、麻醉气体、口服抗糖尿病药等可干扰、损害生殖功能,致胚胎流产、死胎、畸形、发育迟缓及功能障碍。以及不良生活习惯如吸烟、酗酒、咖啡、**、某些药物等均影响早期胚胎发育。
近日,美国贝勒医学院妇产科生殖内分泌与不孕中心的 Ertug 等针对卵巢早衰的最新诊治进行了系统性描述,文章发表在 Obstet Gynecol Clin N Am 上。卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指女性 40 岁以前,由于高促性腺激素导致的伴闭经表现的卵巢功能减退,其发生率约 1%-3%。对于有闭经症状的女性,其 FSH 浓度超过 20-40 mIU/mL 时,应被考虑为卵巢功能衰竭。POF 多导致自然受孕率的下降,但对于部分 POF 女性仍能自然受孕。因此,原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency)用于描述这类病人比 POF 更为贴切,更能覆盖多方面的功能紊乱,也更适合于临床应用。病因最常见的病因为 X 染色体异常,如 Turner 综合征、X 染色体短臂或长臂的缺失;常染色体异常及交叉异位,如 13 及 18 号染色体三体综合症者被发现与卵巢生殖障碍有关;其他表型的染色体异常,与自身免疫性内分泌相关综合征(APS)1 型及 2 型、Perrault 综合征、共济失调性毛细血管扩张症等疾病有关。诊断患者多因原发性或继发性闭经、不孕就诊时发现。首次检查应包括血 FSH、血 TSH、X 染色体组型、脆性 X 染色体筛查、双能 X 线分光光度法。排除其他不孕因素之后,应全面检查盆底、乳腺、阴毛生长情况等。原发性闭经多为 Turner 综合征、先天性功能紊乱,如米勒管发育不全、雄激素不敏感症、性腺发育不全等。继发性闭经在排除意外妊娠后,需作泌乳素及甲状腺激素方面的检查。排除高泌乳素血症及甲状腺疾病后,作孕激素试验。阴性者则为雌激素不足或生殖道出口闭锁,应测定 FSH 水平,或在最初就诊时查 FSH 水平,两次测定 FSH,间隔一个月,均高于 40mIU/mL 者即可认为是 POF。此外,抗米勒激素(AMH)浓度低于 1.0 ng/Ml 者可认为卵巢储备不足。因此,AMH 的测定可作为 POF 的早期筛查试验。确诊为 POF 后,患者应行染色体核型分析。核型分析对于年轻患者和未曾怀孕过的患者意义很大;此外,无论年龄及孕产史,所有的 POF 患者都应被建议进行脆性 X 染色体筛查。临床表现从长远来看,患者主要表现为不孕、焦虑自卑、性欲减退、总体幸福感降低、自身免疫功能紊乱、骨质疏松、缺血性心脏病等,并有死亡率升高。低雌激素血症所导致的后果(如骨质疏松、生殖器萎缩等)使患者的生活质量严重受损,同时伴有雄激素浓度降低,随之而来的则是性功能障碍。伴随 POF 的还可有自身免疫性疾病,当中最常见的为甲状腺功能低下症,此外还可见肾上腺皮质功能不全、1 型糖尿病、恶性贫血等。POF 患者自然受孕的几率非常低,其唯一的选择是使用捐赠者卵细胞行 IVF 术。临床医生一般不建议 Turner 综合征患者妊娠,因为其发生主动脉瘤破裂的风险高,而且其风险无法根据主动脉根部扩张程度来预测。治疗首要目标是避免低雌激素血症的发生。一旦确诊为 POF,即可给予激素替代疗法(HRT)。HRT 多用于绝经后妇女用药。近年来发现,口服避孕药 (OCPs) 的疗效较 HRT 更为显著。一方面,OCPs 较绝经后 HRT 所含的雌激素剂量高 2-4 倍;另一方面,使用 OCPs 可同时起到避孕效果,这样会使她们迫于生育的压力而有所缓解。过去认为长期使用雌激素会增加乳腺癌、心血管疾病及中风的风险,但对于 POF 患者来说其关联性不大。而一些存在血栓栓塞高危因素(如吸烟)的患者可改用经皮给药。对于有阴道萎缩症状的患者,可予以局部孕激素补充治疗,其局部有效药物浓度较肌注及口服都要高出 4 倍以上。针对伴有骨质疏松患者,钙剂及维生素 D 的补充是必要的。对于育龄女性,每天通过饮食补充钙离子需达 1000-1500 mg。骨质疏松一旦确诊,骨吸收抑制剂如二膦酸盐需使用:一线药物为阿仑磷酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、地诺单抗;二线药物是伊班膦酸钠;雷洛昔芬则为二线或三线药物。自身免疫性疾病的筛查则可选择性进行,但 TSH 试验仍是必要的,其他的如空腹血糖、血细胞计数、血清钙、肾上腺 21- 羟化酶等检查则为选择性补充,以便与其他自身免疫性疾病向鉴别。抗卵巢组织抗体则无必要作检测,因此临床意义不大,并且对治疗无太多帮助。在不孕症治疗方面,腹腔镜下或经阴道行卵巢活检对不孕症的治疗毫无帮助,行 IVF 术前的雌激素意义也不大。对于这类患者,不建议雌激素预处理及各类促排卵治疗,采用捐赠卵细胞行 IVF 术是最有效的方法。但对于 Turner 综合征患者,应终身避孕。综上所述,确诊为原发性卵巢功能不全将严重影响该女性的身心健康及长远结局。及时的诊断、咨询、干预或许能够一定程度上改善这些结局。
2015-04-10 15:24来源:丁香园作者:anidarling字体大小-|+孕期病毒感染可导致三种不同的围产结局——无影响、自发性流产和先天性病毒综合征。目前,除了那些已知的 TORCH 感染(包括弓形虫、其他微生物、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒),产前护理对病毒感染的产前治疗缺乏确切的标准。虽然这些指南均提及对感染的诊断,但是尚没有有效的预防策略或治疗方法来防止妊娠不良结局。随着流行病风险日益增加并严重影响母婴安全,了解孕期病毒感染机制与防治措施变得格外重要。下面,我们将着重对常见的病毒感染进行阐述。单纯性疱疹病毒在美国,单纯性疱疹病毒(HSV-2)是最常见的性传播感染的病毒。HSV-1 和 HSV-2 在已知的八种能够感染人类的 DNA 病毒之内。HSV-1 和 HSV-2 通过上皮黏膜细胞和破损皮肤进入人体,然后迁移并潜居在神经组织中。HSV-1 常出现口面部病灶,常存在于三叉神经,HSV-2 则常存在于腰骶神经。两者均能导致生殖器损伤和脱皮。NHANES 指出,HSV-2 发生率女性明显高于男性。妊娠前影响女性感染风险的因素包括种族、贫穷、可卡因滥用、性行为发生过早、性伴侣数量、性行为和患有细菌性阴道炎等。孕妇 HSV 血清阳性率为 72%。这表明任何暴露于 HSV-1 或 HSV-2 都会导致病毒感染和抗体产生。妊娠期间,HSV 感染与自发性流产、宫内生长受限、早产、先天和新生儿疱疹病毒感染有关。但是临床治疗主要是减少母婴传播,从而减少新生儿疱疹病毒感染风险。妊娠初期出现 HSV-1 和 HSV-2 抗体,围产期传播风险最低。相比之下,怀孕后期原发或初次生殖器 HSV 感染,新生儿感染风险为 30%-50%,怀孕早期感染风险<1%。假如原发 HSV 感染出现于妊娠晚期,那么分娩前抗体无法及时抑制病毒的复制和传播。母婴之间经胎盘或上行跨膜传播不常见;80%-90% 的围产期传播发生于分娩时。然而,新生儿 HSV 感染也可能发生复发性疱疹。新生儿疱疹感染分为三类:局部皮肤、眼部和口部(SEM);中枢神经系统(CNS)有或没有 SEM;和弥散性疾病(未经治疗,死亡率超过 80%)。被感染的新生个表现出明显的精神不振、失明、癫痫和学习障碍。妊娠最后一个月使用抗病毒抑制疗法减少了无症状病毒感染、临床 HSV 病毒复发和复发性疾病导致剖宫产的可能性。如果分娩前出现病灶或前驱症状,即使使用了抗病毒抑制疗法,也建议行剖宫产来减少胎儿暴露于病毒的风险。无症状 HSV 感染的孕妇分娩时,应避免有创性治疗,如人工破膜、胎儿头皮电极和手术阴道分娩。尽量减少胎儿暴露在可能含病毒的阴道分泌物中。假如发生未足月胎膜早破(PPROM),则必须权衡早产风险和 HSV 感染风险。一般取决于胎龄和临床表现。对于有 HSV 病史的孕妇未足月胎膜早破的最佳分娩时间目前尚无共识。水痘 - 带状疱疹病毒水痘是由水痘 - 带状疱疹病毒引起的急性原发性疾病,是一种常见的高传染性自限性疾病,多见于儿童。通过呼吸道分泌物或密切接触传播,全身皮肤出现斑丘疹、水疱疹,开始于面部和躯干,然后扩散到四肢。病毒潜伏期为 15 天,从出现皮疹前两天到所有病灶结痂、消失,期间均具有传染性。水痘 - 带状疱疹首次发病后,病毒潜居在脊髓后根神经节。复发可引起带状疱疹,常见于成年人。孕期原发性水痘感染使母胎发病率和死亡率明显升高。儿童的发病常呈自限性,较为温和,假如孕期发生水痘肺炎,病程常为爆发型。约 10%-20% 的孕妇感染水痘后发展为肺炎,死亡率高达 40%。胎儿发病率和死亡率与先天性水痘症候群发生有关。这种综合征以肢体发育不全、小头畸形、脑积水、白内障、宫内生长受限和智力缺陷为特征。孕 20 周前母体感染水痘,那么先天性水痘症候群的风险为 0.4%-2%。这种症候群的发生被认为是子宫内水痘病毒被再次激活而胎儿抵抗原发感染的结果。孕期带状疱疹较为不常见,发生率约为 0.1%。发生先天性水痘症候群的风险可以忽略,因为母体血液中的抗体阻止病毒通过胎盘感染胎儿。母体在分娩 5 天前或分娩后 2 天内急性感染病毒,新生儿感染发生率为 10%-20%。这是由于病毒血播散通过胎盘时,母体中不存在病毒抗体。产后 5-10 天,婴儿开始出现症状。临床现象有所不同,可能是皮肤病灶,也可能是系统性疾病,死亡率约为 30%。由于目前尚无可以减少病毒传染的治疗方法,因此孕妇治疗的首要目标是减少母体患病率。巨细胞病毒巨细胞病毒(CMV)是一种普遍存在的病毒,临床表现多样。在发达国家,育龄期妇女巨细胞病毒感染率为 60%,发展中国家为 90%。血清阳性结果是对抗先天性 CMV 感染最重要的因素。发达国家中剩余的 40% 妇女易受感染;如果孕期发生感染,则会对妊娠产生有害作用。人与人之间的传播通过接触感染者闭眼分泌物、尿液、唾液、精液、子宫颈和阴道分泌物、母乳、组织或血液。原发性母体感染约占易感人群的 1%-4%,血清阳性妇女复发率约为 10%。分娩前母体感染 CMV 多数不易察觉,但是会出现轻度发热和非特异性临床症状,如疲乏、肌痛、鼻炎、咽炎和头痛。此外,似乎妊娠并不影响感染的临床严重度。垂直传播常见于母体原发性感染后,常常通过以下机制,如病毒感染后经胎盘传播,分娩通过子宫阴道时经分泌物传播,产后通过母乳喂养传播和母体生殖道传播(罕见)等。根据母体感染对胎儿的影响,CMV 是最常见的先天性病毒感染,出生患病率约为 0.5%。CMV 主要影响心室、柯蒂氏器官和第八条脑神经,这就可以解释为何CMV 感染会导致先天性耳聋。此外,人类神经元细胞在体外可以受到 CMV 感染,这样就可以解释胎儿发育期中枢神经系统会受病毒影响的原因。胎儿的感染率似乎和随着孕周而上升。但是疾病的严重程度似乎和孕周是相反的。大多数原发性感染的产妇和几乎所有非原发性感染的产妇分娩的新生儿最初都是无症状的。10%-15% 最初无症状的新生儿在三岁前出现神经发育受损症状。大约 5%-20% 的 CMV 原发性感染的产妇分娩的新生儿在出生时即出现症状。这些新生儿的死亡率约为 5%。5%-15% 无症状新生儿未来会出现后遗症。CMV 胎儿的产前诊断需要通过羊水穿刺,穿刺时间为推测感染 6 周,孕 21 周以后。超声有所发现常预示预后不良,超声正常也不能保证正常结局。羊水中 CMV 的 DNA 定量测定值和产前治疗的效果还未被证实。鉴于这个因素,并且自然界中普遍存在这种病毒,目前并不推荐孕妇进行一般筛查。风疹病毒风疹病毒是 RNA 病毒,通过呼吸道分泌物传播,多见于儿童。在成年人身上,风疹是一种自限性疾病,以皮疹为特征。皮疹初见于面颈部,迅速扩展到躯干和四肢。潜伏期为 12-23 天。感染期为起疹前七天和后七天。25%-50% 患者是无症状的。孕早期母体感染风疹,胎儿感染率为 50%,孕 12 周后下降到 1%。原发性母体感染的诊断应该进行血清学试验。胎儿感染的诊断包括胎儿血清 IgM 的检测或羊水病毒培养。母体感染风疹的妊娠结局包括自然流产、胎儿感染、死胎或胎儿生长受限和先天性风疹综合征(CRS)。CRS 的风险取决于孕龄。因此,有关胎儿风险和治疗的咨询应该个体化。风疹细胞病理学提出两个机制——病毒诱导抑制细胞分裂和直接细胞病变效应。风疹疫苗在 1960 年出现,一般筛查的实施和孕前疫苗的接种使得先天性风疹感染的风险明显降低。人类免疫缺陷病毒根据疾病控制和预防中心(CDC)统计,在美国,每年大约有50000 人感染 HIV。其中 80% 通过性行为传播,20% 通过受污染的针头,其余的通过血液传播和母婴传播。大多数感染 HIV 的人群最终发展为 AIDS,最终死于机会性感染疾病或恶性肿瘤。如果不治疗,90% 的 HIV 携带者 5-10 年后发展为 AIDS。使用抗反转录病毒药物治疗可以延长预期寿命,即使发展为 AIDS,平均存活时间超过 15 年。急性逆转录病毒综合征最常见的临床表现为发热、淋巴结病、咽喉疼痛、皮疹、肌痛 / 关节痛和头痛。用 HIV 免疫检测确诊(ELISE 或 Western blot)和 HIV 病毒 RNA 检测。如果不进行治疗,CD4 T 细胞水平下降,机会感染可能导致死亡。然而,如上所述,使用抗逆转录病毒药物进行治疗,寿命明显延长。减少HIV 的母婴传播被认为是最有效的举措。妊娠并不影响病程,孕期 HIV 感染包括垂直传播的风险。HIV 母婴传播的具体机制目前尚不清楚。可能在宫内、分娩时或哺乳时传播。传播最大的风险来自母体疾病进展,这可能由于母体高HIV病毒载量。如果不进行治疗,垂直传播风险高达 25%,由于产前 HIV 检测、咨询、母体使用抗反转录病毒药物、新生儿接触后预防、分娩时使用剖宫产、不使用母乳喂养等措施的推广,母婴传播率降低到 1%。体内激素状态、女性生殖系统黏膜环境调节和女性生殖道形态学改变与孕期 HIV 的易感性有关。乙肝病毒乙肝病毒(HBV)是慢性肝炎最常见的形式。慢性携带者在出现症状前可以连续多年传播疾病。感染常发生于幼儿期,常无临床表现,成为慢性带菌者。慢性 HBV 感染导致慢性肝功能不全、肝硬化和肝细胞性肝癌风险增加。最可能受影响的人群为新生儿,尤其在疾病高发并且缺乏对感染女性诊断的地区,婴儿很容易成为慢性病毒携带者。另一方面,在有产前筛查和足够的新生儿预防的地区,年轻人群中传播的主要原因是暴露于受污染的血液制品和体液或性接触传播。孕期急性 HBV 感染通常症状较轻,与致畸性和死亡率无关。治疗方法主要为支持疗法,和对肝功能生化检测和凝血酶原时间的监测。除非患者患有急性肝衰竭或者持续性重症肝炎,否则不需要抗病毒治疗。未进展到晚期肝脏疾病的患者对慢性乙肝感染有较好的耐受性,但由于偶有肝炎发作,因此需要在各个孕期和产后均进行肝功能检查。减少围产期传播风险是重中之重。孕产妇的一般筛查是筛查乙肝表面抗原阳性的妇女。肝功能生化检测和病毒载量的检查可以指导治疗方案。母亲患乙肝的婴儿应当接受主被动免疫,出生 12 小时内接种乙肝疫苗。流感病毒流感的常见症状包括咳嗽、发热、鼻炎、肌痛、头痛、寒颤和咽喉疼痛。恶心呕吐、耳炎等症状较为罕见。常见的体征有发热、心动过速、面部潮红、流涕和经淋巴结病。感染人类的流感病毒分为三大类(A,B 和 C),A 型和 B 型是导致人类疾病的主要原因,均与季节性流行病息息相关;A 型可导致大流行。在核蛋白抗原性基础上,A 型流感病毒还根据血凝素(H)和神经氨酸酶(N)进一步分为不同亚型。H1N1 就是 A 型流感病毒的特殊亚型。微突变导致不断产生抗原漂移,使之与之前的病毒抗原性完全不同,因此流感疫苗必须每年更新。妊娠是流行病和季节性流感患病和死亡的高风险因素。在季节性流感期间,孕妇患流感发生并发症的风险大大增高。因此在季节性流感时期,建议孕妇接种流感疫苗。虽然病毒通过胎盘影响胎儿极为罕见,但是母体产生的炎症反应可能会间接影响胎儿。在以前的流感大爆发中出现了很多导致不良妊娠结局的病例。1918 年的流感大流行中,自然流产和早产发生率非常高,尤其是患有肺炎的孕妇。1957 年的亚洲流感大流行中,中枢神经系统缺陷和其他一些不良妊娠结局(如出生缺陷、自发性流产、死胎和早产)也随之增加。母体病毒感染和同期白血病、精神分裂症和帕金森症的发生密切相关。虽然流感病毒不直接影响胎儿,但是流感伴随症状——发热可能会产生不良影响。高热会导致不良妊娠结局,尤其是胎儿神经管缺陷。因此,使用退烧药和补充叶酸等手段减少发热时间可降低风险。CDC 建议:流感季节,任何孕期的所有孕妇都应接种流感疫苗。此外,出现流感症状的孕妇应当立即进行筛查和治疗。病毒并不可怕,可怕的是人类对其一无所知。如果我们弄清病毒发病机制,从源头上解决问题,那么一切难题都会迎刃而解。本文列举了几种常见的病毒,阐述了可能潜在的发病机制与预防措施,希望为以后的治疗和预防提供新思路。
复发性流产多指 20 孕周前连续发生 3 次或 3 次以上的自然流产,排除异位妊娠、葡萄胎和其他生化妊娠。为了确定复发性流产的评估是否恰当,美国生殖医学会(ASRM)表示,妊娠应定义为超声和组织病理学检查支持的临床意义上的妊娠,随着妊娠早期和中期流产的发生,临床评估应当提前。复发性流产可以考虑为两种情况:首次复发性流产和再次复发性流产。首次复发性流产指的是从未生育的多次流产患者,再次复发性流产是指已经生育的多次流产患者。临床上认为,流产在所有妊娠中的发生率约为 15%-25%。如果潜伏期的流产也包含在内,比例大约在 57%。据评估,连续经历两次流产的女性不足 5%,只有 1% 的女性会经历 3 次或者更多次。流产的发生率随着妊娠女性年龄的增加而增加,例如小于 35 岁的女性头 3 个月自发流产的几率只有 9%-12%,一旦上升到 40 岁或者超过 40 岁,流产的几率增加到 50%。复发性流产的影响因素包括遗传、年龄、抗磷脂抗体综合征、子宫异常、血栓形成倾向、激素和代谢障碍、感染、自体免疫、精液分析参数和生活方式等。通过一项全面的评估,复发性流产的患者中能够识别的病因仅占 50%。这篇文章主要讲述了与复发性流产相关的几大病因和基本治疗策略。病因⑴解剖学因素先天性和获得性子宫异常在复发性流产的患者中占 10%-15%,而在所有的育龄期女性中只占 7%。在对复发性流产患者的评估中,子宫的评估是非常重要的部分,包含子宫输卵管造影(HSG)、声波记录下生理盐水灌注 (SIS)、三维超声、诊断性质的宫腔镜检查、或者核磁共振成像 (MRI)。先天性的子宫异常与妊娠中期的流产和其他产科并发症息息相关,例如早产、胎先露异常、高剖腹产率。尽管子宫异常在妊娠头三个月流产中的作用饱受争议,但是复发性流产评估中对宫腔的评估还是被普遍接受的。苗勒管发育异常包括单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔和弧形子宫等。回顾几项研究发现,一般育龄女性中先天性子宫异常占 4.3%,在复发性流产患者中所占的比例是 12.6%。临床上,获得性子宫异常在复发性流产中的情况也是存在争论的,例如宫腔粘连、息肉、妊娠产物滞留、子宫肌瘤等。由于位置的因素、子宫内膜的易感性下降或退化等导致细胞因子产物的增加,黏膜下子宫肌瘤可能会阻碍受精卵着床。由于胚胎发育需要足够的空间和子宫内膜支持,宫腔粘连可能会增加流产的几率。子宫内膜息肉如何影响着床在生理学上很难解释。一些非随机对照试验提示,手术摘除息肉降低了以后流产的发生率,然而,普遍共识是宫腔镜手术后应当考虑它自身对以后生育、流产和妊娠结局的潜在影响。对子宫评估可以选择子宫输卵管造影、声波记录下生理盐水灌注、三维超声、诊断性宫腔镜检查和核磁共振成像等。根据医院的设备条件和患者个人条件来选择不同的检查。诊断性宫腔镜检查是宫腔检查的金标准,但是相比于子宫输卵管造影和声波记录下生理盐水灌注,宫腔镜检查为侵入性检查。声波记录下生理盐水灌注对多数患者来说是可以接受的,大多数医院也可以提供,它可以看到卵巢和子宫内壁的病变,而且没有辐射干扰。如果复发性流产患者 HSG、SIS 和宫腔镜检查结果都是正常的话,那么对子宫的检查可以到此为止了。但是,如果怀疑是先天性子宫异常,那么其他的影像学检查还是必要的。三维超声和 MRI 可以通过更全面的视角区分一些解剖异常,尤其是纵隔子宫和双角子宫。假如检查子宫异常的话,必须要考虑评估肾功能系统,因为一直以来肾脏异常和子宫异常通常是联系在一起的。⑵抗磷脂抗体综合征(APS)APS 和复发性流产有关。最普遍的检查是检测狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体及β2 糖蛋白 1 抗体。实验室标准:①血浆中狼疮抗凝因子阳性;②血清或血浆中抗心磷脂抗体(IgG 或 IgM)中度以上水平;③β2 糖蛋白 1 抗体阳性。以上 3 项化验间隔 6 周至少重复 2 次。这些抗体对滋养层的发育有害,包括抑制绒毛细胞滋养层的分化,入侵蜕膜细胞滋养层,引发合体滋养细胞凋亡,启动孕妇合体滋养层细胞表面的炎症路径等。抗磷脂抗体的识别与复发性流产患者随后的治疗存在争议。抗磷脂抗体在不同的患者中是多种多样的,因此结果也在变化。除了狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体、β2 糖蛋白 1 抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体之外,临床上对抗磷脂抗体检测试验都不够标准,常规的筛选也不能保证其准确性。国际共识声明对几种临床事件提出建议,认为以下情况应该测试抗磷脂抗体。包括:①1 次或多次确诊的血栓,包括静脉、动脉和小的血管的血栓;②妊娠并发症包括:1 次或以上 10 孕周后不能解释的流产,超声检查或直接检查胎儿形态学正常;1 次或 1 次以上的 34 孕周内形态学正常的胎儿早产,由于子痫、重度子痫前期或胎盘功能不全所致;3 次或 3 次以上 10 孕周内不能解释的连续自发性流产,孕妇解剖学异常和激素水平异常除外,父母染色体异常因素也除外。APS 的治疗:妊娠测试阳性,早期开始使用低剂量的阿司匹林(通常 81 mg/d 口服)和肝素(通常 5000 单位每 2 天皮下注射)。大量证据表明联合用药婴儿出生率 为 74.3%,相比于阿司匹林单独用药,婴儿出生率只有 42.9%。强的松没有改善妊娠结局,反而和妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的增加有关。多项大量随机试验检测肝素和或阿司匹林治疗复发性流产患者并没有严格符合标准,研究结果提示临床结局没有差异。因此,治疗 APS 时,肝素和阿司匹林的使用应当只限于提供给满足临床和实验室双重标准的女性。⑶甲状腺功能甲状腺功能紊乱与产科并发症相关。孕妇甲状腺功能明显低下(TSH 上升且 T4 下降)且未经治疗与众多产科并发症有关,包括流产、早产、低出生体重儿和妊娠期高血压等。亚临床甲减(血清 TSH 上升但游离 T4 水平正常)和早产有关,增加分娩难度和入住重症监护病房的几率。一些研究发现,有自体免疫疾病但甲状腺机能正常的患者(甲状腺抗体阳性,TSH 和 T4 都在正常水平)发生流产和复发性流产的几率更大。孕妇的甲状腺功能亢进的不充分治疗与早产、宫内生长受限、子痫 前期、充血性心力衰竭和胎儿死亡有关,但和特异性的复发性流产无关。妊娠前并不建议对健康女性甲状腺功能不全进行普遍筛查。然而那些有甲状腺功能不全高危险因素的患者可以考虑对此进行检查,包括有流产史的女性。复发性流产患者的检查包括 TSH 和甲状腺过氧化物酶抗体。一项前瞻性随机研究发现,妊娠头三个月 TSH 水平超过 2.5 mIU/mL,甲状腺过氧化物酶抗体阴性的女性妊娠并发症发生率更高。内分泌协会 2012 实践指南就“妊娠期和产后期甲状腺功能不全的管理”取得共识,具体建议如下:①不管是妊娠前还是新发妊娠,当存在甲状腺功能不全危险因素时都应该检查;②如果产前诊断 TSH 水平超过 2.5 mIU/mL,必须重复检查并确认;③给予 T4 替代物治疗使孕前 TSH 水平小于 2.5 mIU/mL;④如果 TSH 在 2.0-10.0 mIU/mL 之间,推荐 T4 开始剂量在 50mcg/d 或者更多;⑤不推荐使用 T3 替代物;⑥每 4-6 周监测 TSH 水平,根据具体情况调整剂量;⑦如果患者孕前服用左旋甲状腺素,那么替代物剂量增加 30%;⑧多数患者产后恢复到孕前 T4 替代物的剂量。⑷其他情况较难控制的糖尿病与流产有关。高水平的糖化血红蛋白(尤其是超过 8%)使流产和先天畸形的危险增加。较难控制的糖尿病患者危险增加的因素包括高糖血症、孕妇血管疾病、可能的免疫因素。控制较好的糖尿病与流产增加无关。泌乳素水平的上升(高泌乳素血症)与流产的增加有关。泌乳素可以改变下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴,干扰卵泡形成和卵母细胞成熟,影响黄体期着床。一项随机研究使用多巴胺激动剂(溴隐亭)来纠正复发性流产患者孕前泌乳素水平,改善妊娠结局,实验组婴儿出生率 85.7%(对照组 52.4%)。黄体期孕酮是受精卵着床和早期妊娠发育的必要条件。卵巢孕酮不足可能影响妊娠的早期成功率。黄体期缩短和既往流产有关。但是组织学检查和生化检查诊断不可靠,也不推荐常规黄体期内膜活检。血清孕酮浓度不能反映子宫内膜组织的孕酮水平,也不能预测妊娠结局。和外源性孕酮有关的孕酮补充物没有降低散发流产的危险。然而在 3 次或 3 次以上连续流产的患者中,经验上给予孕酮治疗是有所帮助的。孕酮补充物多种多样,但一般而言,肌肉注射和阴道填塞是最常见的方式。口服孕酮对增加子宫孕酮水平无效。推荐在不同时期给予不同孕酮补充物。一般来说,在排卵后的黄体期,妊娠测试阳性后开始使用孕酮。⑸遗传性血栓形成倾向胎盘上螺旋动脉血栓可能影响血液灌注,导致后期胎儿流产、宫内生长受限、胎盘早剥、子痫前期等。遗传性血栓形成倾向包含如 factor V Leiden 基因突变和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因表达异常,蛋白 S、蛋白 C 和抗凝血酶缺乏可能导致血栓倾向影响胎盘的发育和功能,增加后期流产的几率,和头三个月复发流产无关。当前并不推荐复发性流产患者进行常规检查遗传性血栓形成检查。⑹感染阴道和宫颈分泌物的培养中经常发现一些病原体,与散发流产有关。其中包括人支原体、解脲支原体、风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒和其他病毒等。目前尚未证明具体的病原体会导致复发性流产,不推荐对复发性流产患者常规行感染抗原检查。不支持对无症状的复发性流产患者经验性使用抗生素。⑺男性因素部分研究发现复发性流产中可能存在一些精子形态学异常。研究显示非整倍体精子和 DNA 断裂和复发性流产有关,但并非决定性的强相关关系。一项简单的随机对照实验提示男性伴侣曲张精索静脉切除术后,可以改善复发性流产患者随后的婴儿出生率。对复发性流产夫妻不推荐进行常规精液测试。⑻同种免疫因素研究调查复发性流产与人类白细胞抗原类型,胚胎毒性因素,HLA-G 的多态性,蜕膜细胞因子谱和天然杀伤细胞(NK 细胞)有关。针对这些因素进行免疫调节治疗,尚未证明有效。⑼环境和精神心理因素环境暴露与散发流产有关,比如烟草、咖啡、酒精等。因此,考虑怀孕的夫妻尽量减少与之接触的频率,尤其是有流产史的女性。尽管暴露在吸烟的环境下并未明确与复发性流产的相关关系,但其的确不利于滋养层细胞的功能,增加散发流产和其他产科并发症的风险。其他暴露因素包括酒精(3-5 次 / 周)、可卡因 、咖啡(3 杯 / 天)等。已经证实这些因素可增加流产风险。肥胖和产科并发症有关,包括流产。肥胖是一项重要的危险因素,因为与正常体重的女性相比,它不仅和整倍体流产有关,而且在复发性流产患者中存在更高的复发风险。情绪稳定对治疗复发性流产格外有帮助,患者对治疗心理需求的意识十分重要。流产后的悲痛和失落感可能会影响下次妊娠的成功率。⑽基因异常夫妻染色体组型辨识出染色体重排,流产的风险较大。因夫妻染色体平衡易位发生复发性流产的概率是 3%-4%。最常见的异位是染色体相互易位和罗伯逊易位,2 条染色体发生断裂后,交换无着丝粒片段称为相互易位。罗伯逊易位是相互易位的一种特殊形式,是指 2 条近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近断裂后融合成为 1 条染色体,其可分为非同源染色体易位和同源染色体易位。相互易位若仅有位置改变,而无可见的染色体片段增减,称为平衡易位。因平衡易位携带者有一套完整的遗传物质,故其表型正常,但生殖细胞在减数分裂过程中由于同源染色体的特殊配对及分离,形成正常配子和带有相互易位染色体的配子,染色体部分重复或缺失,即遗传物质不平衡,进而可造成早期流产、宫内死胎或生育染色体异常后代。治疗⑴先兆流产的治疗闭经<40 天,子宫大小符合孕周的先兆流产,可先保胎,卧床、禁止性生活,使用镇静、止血和安定药物。对黄体功能不全者,应根据血孕酮及血 β-HCG 指标调整黄体酮用量,开始为 20-40 mg,肌注,1 次 / 日,HCG 为 1000-2000 U,肌注,隔日 1 次。治疗期间观察阴道出血量,对孕酮和 β-HCG 进行监测,B 超检查胚胎情况。低分子肝素(LMWH)单独用药或联合阿司匹林是目前治疗血栓前状态的主要方法。低分子肝素 5000 IU,2 次 / 日,诊断妊娠即可用药,待凝血纤溶指标恢复正常即可停药。阿司匹林 50 mg,治疗维持整个孕期。⑵子宫内膜异形态学异常的治疗孕前使用促排卵药物,排卵后加以孕激素。早孕时,应用孕激素和 HCG ,一般应用 10-12 周、纵隔、内膜息肉、纤维化、粘连等,采用宫腔镜加以切除分离。⑶宫颈机能不全的治疗妊娠前使用宫颈内口松弛矫正术、预防性环扎术或腹腔镜下行环扎术。妊娠期则使用治疗性环扎术。于妊娠 14-24 周,阴道超声检查宫颈长度≤ 2.5 cm,或在 1.5 cm 以下,发现宫颈缩短环扎越早效果越好。遇到胎膜早破者应衡量早产与感染之间的利弊,个体化治疗。如发生在 22 周前,应及时拆线,22-31 周间可促胎儿肺成熟后再拆线。一般情况下 36 周可拆除缝线。尽管处理上存在争议,但多数学者认为临床情况下行环扎术是有必要的,手术可预防早产。若有 3 次以上早产或晚期流产,最好在妊娠 11-13 周行环扎术,若前次在孕 16-36 周分娩,且阴道超声示宫颈管长度≤2.5cm 时,环扎术应在 14-24 周进行。若反复晚期自然流产者,前次妊娠有环扎术史,此次应考虑经腹腔镜环扎术。
多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是一类复杂的异质性疾病,病因尚不清楚。目前世界范围内 PCOS 的诊断和治疗标准尚不统一,为此,美国内分泌学会(TheEndocrineSociety)2013 年颁布了 PCOS 的诊疗指南(以下简称指南),以进一步扩大共识,规范操作。指南以循证医学为基础,用 GRADE 系统明确了证据质量和推荐强度,评价了不同质量方案的重要结局,从临床医师、患者及政策制定者角度做出了实用的诠释。指南从诊断标准、合并的其他临床问题及治疗策略三个方面提出建议,并详述相关循证依据,本文将逐一解读。一、诊断标准自 1990 年来,国际上先后有 3 种不同的诊断标准问世,包括 1990 年美国国立卫生研究院(NIH)在马里兰制定的诊断共识,2003 年欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)和美国生殖医学学会(ASRM)在阿姆斯特丹制定的诊断标准,以及 2006 年雄激素过多学会(AES)制定的诊断标准。在这 3 种诊断标准中,雄激素过多的临床和(或)生化表现是公认的一项指标。因 PCOS 是排除性诊断,所以还需要除外甲状腺疾病、高催乳素血症、非典型先天性肾上腺皮质增生(CAH)、分泌雄激素的肿瘤、Cushing 综合征、下丘脑性闭经、原发性卵巢功能不全等可以导致类似临床表现的疾病。与上述标准不同,在我国现行的 PCOS 诊断标准中,月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件。另外,再符合下列 2 项中的一项,并排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病后,可诊断为 PCOS:(1)高雄激素的临床表现或高雄激素血症;(2)超声表现为多囊卵巢。本指南沿用 2003 年鹿特丹诊断标准,即符合以下 3 条中的 2 条,并排除其他疾病导致的类似临床表现,即可诊断 PCOS:(1)雄激素过多的临床和(或)生化表现,如多毛,痤疮,雄激素性脱发,血清总睾酮或游离睾酮升高;(2)稀发排卵或无排卵;(3)卵巢多囊样改变,即单侧卵巢体积增大超过 10ml(排除囊肿及优势卵泡)或单侧卵巢内有超过 12 个的直径 2~9mm 卵泡。如果患者存在高雄激素的临床表现,且合并女性男性化,那么血清雄激素测定可以不作为诊断必需。同样,若患者同时存在高雄激素体征和排卵障碍,那么卵巢超声表现可以不作为诊断必备条件。对于鉴别诊断,本指南推荐所有患者筛查 TSH、催乳素及 17 鄄羟孕酮,来除外一些常见的可致相似临床表现的疾病。PCOS 高发于育龄女性,对于非育龄女性,如青春期、围绝经期及绝经后女性,指南特别提出诊断侧重点不同。对于青春期女性,诊断应基于临床和(或)生化高雄激素表现及持续性稀发月经,并除外其他原因导致的高雄激素表现。青春期痤疮可为暂时性,故不能单独作为高雄激素临床表现的诊断依据,青春期多毛相对成人来说出现缓慢,亦不严重,但相比痤疮来说能更为有力地提示高雄激素血症。雄激素性脱发暂不能作为青春期高雄激素血症的临床依据。在鹿特丹标准中,卵巢形态学改变是基于经阴道超声诊断,经腹超声并不能准确反映卵巢形态改变,但前者在青春期女性的实施中存在伦理问题,加上无排卵及卵巢多囊样改变可为性成熟过程中的自然阶段,因此指南建议不要将卵巢多囊样改变作为诊断青春期 PCOS 的依据。对于围绝经期及绝经后女性来说,新发 PCOS 可能性不大,其自育龄期开始的持续性稀发月经及高雄激素表现可以作为诊断依据。PCOS 患者进入围绝经期后,卵巢体积和卵泡数目减少的速度较正常女性来得缓慢,有报道称雄激素水平下降可以缩短 PCOS 患者的月经间隔,使稀发月经的表现得以改善,从而多数临床症状反而得到缓解。因此,对于围绝经期女性来说,卵巢多囊样改变更加支持该诊断。二、相关临床问题的认识1.皮肤病变多毛、痤疮和雄激素性脱发是典型的高雄激素血症的皮肤表现,在合并肥胖的 PCOS 患者中还可见到黑棘皮症。由于人种和地理差异,多毛在普通人群中的发病率为 5%~15%,但在 PCOS 患者中高达 65%~75%,并且在合并腹型肥胖患者中更为突出。但其出现并不能预测排卵障碍,与以往指南相同,本指南仍然推荐使用 Ferriman-Gallwey 评分来评估多毛的程度。痤疮在青少年患者中较多见,发病率为 14%~25%,雄激素性脱发出现较少且较晚,有研究表明其与代谢综合征以及胰岛素抵抗存在关联。指南要求对 PCOS 患者进行全面的皮肤病变的评估,但因评估存在一定的主观性,对于激素避孕药治疗无反应的痤疮及脱发,需请皮肤科医师会诊。2.不孕在大样本的 PCOS 调查中,有一半的女性存在原发性不孕,另有四分之一的女性存在继发性不孕,因此,不孕在 PCOS 患者中是突出存在的临床问题。但这并非意味着 PCOS 患者不能自发排卵,在一项随机对照研究中,有 32% 的 PCOS 患者可以自发排卵。一项瑞典的研究也显示,最终有四分之三的 PCOS 患者自发受孕。因此本指南建议有怀孕意向的 PCOS 患者检查排卵情况。对于一部分月经周期正常的 PCOS 患者,也可能面临排卵障碍,对此类患者指南推荐加测黄体中期孕酮水平来明确排卵情况,同时筛查排卵异常以外的其他可致不孕的原因。3.产科并发症PCOS 患者,特别是合并肥胖的患者存在着诸多产科并发症的危险因素,包括妊娠糖尿病(GDM),早产和先兆子痫。其中肥胖增加 GDM 风险被明确证实,妊娠早期流产也被认为是 PCOS 相关的不良妊娠结局,有小样本的 meta 分析显示 PCOS 与先兆子痫相关,同时也有较多研究发现两者之间的关系并不明确,但为了最大程度避免妊娠风险,指南强烈推荐对这类人群筛查体重指数、血压及口服糖耐量试验,以更好地指导孕期保健。4.子代情况动物模型研究提示,胚胎受高雄激素环境影响,成年后会增加 PCOS 的发生风险。人类妊娠期血清睾酮水平会升高,但对于子代 PCOS 发生率是否增高的相关研究有限,结果也不尽相同,指南建议对 PCOS 患者子代不做特殊检查及干预。现今流行的“胚胎起源的成人疾病冶相关研究表明,出生体重偏低的女婴,日后肾上腺早现、胰岛素抵抗及 PCOS 发病率增加,出生后体重猛增也可促进代谢异常及 PCOS 的发生,对于此类新生儿,仍需关注其青春期发育情况,警惕代谢紊乱的发生。5.子宫内膜癌PCOS 患者可能同时具备多种子宫内膜癌的危险因素,例如肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和子宫异常出血,其患子宫内膜癌的风险是正常女性的 3 倍。年轻的子宫内膜癌患者中,多数为未产妇或不孕者,且多毛及月经稀发的比例较高。但目前尚无证据表明 PCOS 是子宫内膜癌的独立危险因素,美国癌症协会不建议 PCOS 患者进行常规子宫内膜癌筛查,但需除外 Lynch 综合征,且在非预期阴道点滴出血时及时就诊。6.肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病不同国家报道的肥胖发生率迥异,自 30%~70% 不等。由于肥胖,特别是腹型肥胖与高雄激素血症相关,亦可增加代谢异常风险。脂质异常堆积导致的非酒精性脂肪肝(NAFLD)在肥胖的 PCOS 患者中发生率增加,但对肝功能正常的患者,指南并不推荐常规筛查 NAFLD。相比体重正常的 PCOS 患者来说,肥胖的患者月经紊乱和稀发排卵更多见,且对促排卵药物治疗效果更差,指南强烈推荐对于 PCOS 患者进行 BMI、体脂含量及腰围的测定。由于 PCOS 患者罹患 2 型糖尿病几率较正常人群升高 5~10 倍,美国 PCOS 患者糖耐量受损(IGT)的总体患病率为 30%~35%,2 型糖尿病患病率为 3%~10%,而糖化血红蛋白对于筛查此类人群的糖代谢紊乱敏感性较低,因此指南强烈推荐使用口服糖耐量试验(OGTT)作为筛查 IGT 和 2 型糖尿病的有效指标。指南认为 PCOS 患者面临的心血管危险因素包括以下方面:肥胖(特别是腹型肥胖),吸烟,高血压,高脂血症(特别是 LDL 胆固醇升高),亚临床血管疾病,IGT,家族性早发(男性 55 岁前,女性 65 岁前)心血管疾病。若存在以下 4 种情况之一者,考虑为心血管疾病的高危患者:代谢综合征,2 型糖尿病,临床血管疾病、肾病或心血管疾病,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)。指南推荐对于 PCOS 患者筛查是否存在心血管疾病的危险因素,以便及时进行干预。7.抑郁一些观察性研究和问卷调查表明,PCOS 患者抑郁的发生率增加,自杀倾向较正常人群高 7 倍。指南建议对 PCOS 患者进行详细的病史询问以及时发现是否存在抑郁或焦虑,一旦确诊需进行转诊及相应的治疗。8. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)受高雄激素和肥胖的共同影响,PCOS 患者 OSA 的发病率并不低于男性,甚至高于男性。研究证实,即便校正了 BMI 因素的影响,PCOS 患者的睡眠呼吸紊乱及日间嗜睡的发生率较正常人群高出 30 倍及 9 倍。指南建议经多导睡眠图明确诊断的 OSA 患者应及时接受相关治疗。三、治疗策略由于 PCOS 表现的临床多样性,易合并以下情况存在,如肥胖,不孕,早产,先兆子痫,子宫内膜癌,抑郁,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,非酒精性脂肪肝,糖耐量异常,妊娠糖尿病,2 型糖尿病,心血管疾病等。因此,在诊疗中应注意筛查是否合并以上疾病并相应调整治疗方案。1.激素避孕药(HCs)与以往指南相同,本指南对于月经紊乱及多毛痤疮的 PCOS 患者推荐首选 HCs 治疗,利用孕激素抑制 LH 水平及卵巢分泌雄激素,同时雌激素可提高性激素结合球蛋白水平,从而降低游活性离睾酮含量。但须除外相关禁忌证,例如超过 160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)的高血压,病程超过 20 年的糖尿病,有神经病变、视网膜病变或肾脏病变,抽烟超过每天 15 支等。HCs 的疗程尚无明确标准,对于 HCs 不能改善的多毛症,可选择螺内酯治疗。已有证据表明,HCs 可以改善胰岛素敏感性,但尚不能影响糖代谢状态。HCs 对于糖耐量正常或者有 HCsGDM 病史的女性来说,都不增加 2 型糖尿病的发病风险,也不增加体重。在脂代谢方面,雌激素含量多的 HCs 可以提高 HDL 胆固醇水平,同时降低 LDL 胆固醇。对于青少年 PCOS 的治疗,本指南建议首选 HCs,对于尚未月经初潮,但对有临床或生化高雄激素血症,且第二性征发育明显(如乳腺发育达到或超出 Tanner 四级水平)的女孩来说,推荐使用 HCs。2.生活方式调整对于超重和肥胖的 PCOS 患者,指南建议生活方式调整,包括饮食控制和增加运动,以减轻体重,从而减少心血管疾病和糖尿病风险。必要时可以选择药物或手术减重,可降低高雄激素血症并使月经周期恢复正常,但目前尚无证据表明体重减轻与改善受孕率及妊娠结局相关。3.二甲双胍2010 年 ESHRE/ASRM 提出二甲双胍只能在 PCOS 合并 IGT 时使用,目前人们对二甲双胍在 PCOS 治疗中的认识已经大为扩展,二甲双胍不仅有利于控制血糖,还能增加机体组织对胰岛素的敏感性,改善血管炎症、脂质代谢等动脉粥样硬化危险因素,并对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善作用。本指南对于二甲双胍的定位是辅助用药,用于预防 PCOS 患者在接受体外受孕治疗中卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生。对于合并 IGT 或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的 PCOS 患者,建议加用二甲双胍。若患者不能服用 HCs 或对其不耐受,可以考虑将二甲双胍作为调整月经周期的二线用药。4.其他药物常用的胰岛素增敏剂有肌醇和噻唑烷二酮,属于妊娠 C 级药物,鉴于其益处不明显,缺乏大型随机对照研究,且存在安全性问题(肝毒性、心血管事件及膀胱癌),本指南不建议使用。降脂药物可以降低 LDL 胆固醇水平,减少合成性激素的前体物质,抑制卵泡膜细胞的生长,但目前缺乏 PCOS 相关的临床研究。本指南不建议使用他汀类药物来治疗高雄激素血症及无排卵的 PCOS 患者,但对于符合使用他汀类药物指证的 PCOS 妇女来说,在警惕其肌病和肾损害的不良反应的同时,仍建议使用。其他降糖药物如 GLP-1 类似物及 DPP4 抑制剂对于 PCOS 是否有益目前尚缺乏相关证据。四、指南提出的问题青春期雄激素水平与体重呈正相关,且与成年后不育关联,因此有必要建立青春期特异性雄激素测定标准和切值。目前雄激素测定广泛应用于临床,但各种测定方法存在差异和不足,需要提高睾酮测定的精确性和可靠性,以满足临床诊疗需要,同时还要提高睾酮测定技术的标准及其性价比。